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生物学的製剤、プロテアソーム阻害薬

現代医療の全身性エリテマトーデス（SLE）薬物治療としてリツキシマブに続き、ベリムマブという生物学的製剤の第２相試験の有効性と安全性が報告されました。これはB細胞の抑制と自己抗体産生抑制効果があるとされている薬剤です。

また、低分子化合物では、プロテアソーム阻害薬であるボルテゾミブがマウスでループス腎炎を抑制したという結果が出ているようです。

全身性エリテマトーデス（SLE）の自然根本治療

現代医療では結果である慢性炎症を抑える薬物治療に重点が置かれています。これは臓器障害を止めるためにやむを得ない面がありますが、根本治療にはつながりません。また重篤な副作用に悩まされるというジレンマがあります。

ＳＬＥの根本治療は、慢性炎症の進展を早期に抑え、同時に慢性炎症の原因を可能なかぎり排除することです。

慢性炎症の拡大を抑え、生活習慣を改善しながら自己治癒力を向上させていくことが﨑谷研究所の自然治療方針です。この自然治療でリウマチ・膠原病を 代表とする慢性炎症疾患を重い副作用の伴う医薬品を服用せずに自然治癒させることは可能です。

慢性炎症治療方針

（１）コラーゲン溶解（サイトカイン）ブロック療法で炎症の拡大を防ぐ。 （２）生活習慣改善で炎症の原因をつぶしていく。 （３）ミトコンドリア活性化療法、ファイトケミカル誘導法で自然治癒力を上げる。

1. 病態の中心をなすコラーゲン溶解酵素（プロテアーゼ：ＭＭＰ）やＴＮＦといった炎症性サイトカインを阻害して、早期に病巣を閉じ込める（コラーゲン溶解ブロック療法）。あるいは生物学的製剤の使用（長期使用は危険）
   →症状・病状の進行を早期に抑える。
2. ＳＬＥのもととなる慢性炎症の原因を可能な限り排除する。
   →生活習慣を改善する。
3. 自己治癒力にスイッチを入れる
   →細胞内ミトコンドリアの機能正常化、体内ファイトケミカルの誘導

全身性エリテマトーデス患者さんに免疫抑制薬が効きにくい理由

核酸（DNA）に対する自己免疫疾患（膠原病）と考えられている全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療には、通常の自己免疫疾患の場合よりはるかに高用量の免疫抑制薬グルココルチコイドの投与が必要となります。

核酸自己抗原によるToll様受容体TLR7/9の活性化が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態の特徴である全身性の炎症反応を誘発すると同時にグルココルチコイド感受性を低下させていることがわかったと報告されました（Nature（2010; 465: 937-941））。

ＳＬＥは全身の臓器に炎症が起こる自己免疫疾患の一種で、約半数の患者の頬から鼻にかけて認められる蝶形の丘疹状紅斑（エリテマ）が特徴的所見です。すでにＳＬＥ患者さんでは形質細胞様樹状細胞（PDC）表面のTLR7/9が自己核酸を含む免疫複合体を認識しており、その刺激を受けてインターフェロン（IFN）-αが誘発されることを明らかにされています（J Exp Med2005; 202: 1131-1139）。

このIFN-α産生に至るPDC内のシグナル伝達メカニズムは複雑で、インターフェロン制御因子（IRF）を介した経路とNF-κBを介した経路などが考えられていますが、少なくとも後者の経路とはなんらかの関係があることが判明しています（Nature2006; 440: 949-953）。

一方、ＳＬＥの対症療法には他の自己免疫疾患（膠原病）と同じく、古くから免疫抑制薬としてグルココルチコイドが用いられてきましたが、ＳＬＥの治療には一般的な自己免疫疾患（膠原病）における用量の数倍から数十倍ものグルココルチコイドを投与する必要があり、これが結果として強い副作用を引き起こします。

ＳＬＥでのみこのようにグルココルチコイド感受性が低くなる理由は未解明のままでしたが、グルココルチコイドの抗炎症作用は主としてNF-κB経路の阻害作用に よってもたらされていると考えられており、この作用とＳＬＥ患者のPDCにおけるNF-κB経路活性化との関連性も指摘されていました。

今回の研究において、グルココルチコイドがＳＬＥ患者さんにおいても多くの病態重篤度指標（SLEDAI）を改善できるのにもかかわらず、血中IFN-α濃度だけは低下しないことを発見しました。

さらに詳細に検討した結果、この低反応性は、通常ならグルココルチコイドによって誘導される PDCの細胞死がＳＬＥ患者のPDCでは誘導されないため、PDCがIFN-αを産生し続けた結果であることがわかりました。

グルココルチコイドが誘導する細胞死を抑制している因子を調べたところ、インフルエンザウイルス由来核酸抗原（FLU）や合成核酸抗原（CpG-ISS）などのTLR7/9刺激物質や、さらにはＳＬＥ患者さんからの免疫複合体によるTLR7/9を介した刺激などが細胞死抑制に関与していることを確認しました。

これは正常マウスやＳＬＥ病態モデルマウスを使ったin vivo試験でも裏づけられました。そして、TLR7/9が刺激された後の数々のシグナル伝達経路のうち何がこの細胞死の抑制に関与しているのかを、さまざまなシグナル伝達経路特異的阻害薬を用いて調べたところ、唯一それに関与しているのがNF-κB経路であることがわかりました。

以上の結果から、ＳＬＥ患者さんでは自己核酸抗原によるTLR7/9を介したシグナルがNF-κB経路を大きく活性化させているため、この経路を作用標的とするグルココルチコイドを投与しても経路活性を十分に阻害できず、PDCの細胞死を誘導できないのだと結論付けています。

また、今回研究におけるもう1つの重要な発見は、IRS954と呼ばれる配列を持つ18塩基の合成核酸が、TLR7/9刺激によるIFN-α産生 の抑制とＳＬＥ患者におけるグルココルチコイド低感受性の解除という2つの作用を併せ持つことが見出されたことです。この合成核 酸をTLR7/9シグナル伝達阻害薬として用いることで、ステロイド薬の減薬が可能になるなど、将来のＳＬＥ治療に新たな可能性を示唆しています。

全身性エリテマトーデス（SLE）に対する生物学的製剤リツキシマブ（リッキサン）について

リツキシマブは現在、日本ではＢ細胞リンパ腫にのみ保険適応されています。米国では、関節リウマチに対しＴＮＦ阻害pが無効である患者さんへの第二選択としてリツキシマブが承認されています。

この薬剤は、炎症に深く関与するリンパ球Ｂ細胞の抗原に対する抗体です。つまり、Ｂ細胞の活性化を防ぎ、炎症の進行を止めようとするものです。理論上は、リンパ球Ｂ細胞の働きが落ちますと、細胞を攻撃するリンパ球T細胞の働きも弱まるために、全体の免疫系が抑制されます。

海外では、代表的な膠原病である血管炎症候群、ＳＬＥ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群に対する臨床試験が進行中です。

日本では、ステロイドおよび免疫抑制剤が無効のＳＬＥ患者さん19例を対象にリツキシマブが臨床試験されました。その結果、14例でＳＬＥ疾患活動性指標が０になり、寛解状態になりました。この結果からさらに14例でＳＬＥ患者さんの臨床試験（臨床第Ⅰ/Ⅱ相）が実施されましたが、4例では全く効果がなかったと報告されました。

また、米国でループス腎炎を対象に、リツキサンと免疫抑制薬の併用効果をみた第III相試験「ＬＵＮＡＬ試験」も、効果不十分で失敗に終わっています。さらに、ヒト化抗ＣＤ20抗体「オクレリズマブ」、ヒト型ＣＤ20抗体「オファツズマブ」についても、難治性ＳＬＥを対象とした臨床試験が中止に追い込まれました。

副作用として血栓症があり、注意が必要です。ＳＬＥ以外の膠原病に対する効果・副作用についても、さらなるデータの蓄積が望まれます。

SLE（全身性エリテマトーデス）に伴う肺高血圧症の治療について

ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の合併症の中で肺高血圧症は最も致死的な合併症の一つです。肺高血圧症を合併する他の膠原病として強皮症、混合性結合組織病（MCTD）、多発性筋炎・皮膚筋炎があります。

症状が出たときは、すでに肺動脈組織が慢性炎症によって不可逆的に変化していますので、治療は困難を極めます。また、ＳＬＥ（または医薬品による）に特異的な間質性肺炎から肺高血圧に進展する場合もあります。

早期診断・早期治療が必要です。ＳＬＥでの肺高血圧症の早期診断には心エコー検査が必要です。ＳＬＥの肺高血圧症確定診断ではカテーテル検査が必要となります。

肺高血圧症の治療薬は、ボセンタン(トラクリア)というエンドセリン受容体拮抗剤、PDE-5阻害剤（シルデナフィル）、プロスタサイクリン誘導体（エポプロステノール、ベラプロスト）があります。

ＳＬＥや混合性結合組織病（MCTD）による肺高血圧症では、ステロイドやサイクロフォスファマイド（エンドキサン）大量療法も有効な場合があります。